较重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的见到至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个很难预防，用药或康复的营养不良。突变及环境被认为是引发该病的极其重要因素。其里，髓系细胞可能会2里表示触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的突变。近日，华盛顿大学医学院的一项最初学术研究表明，TREM2的避险突变可能会导致人脑里的淋巴细胞可能会——小质细胞可能会热量赤字。当这些细胞可能会在热量亏空情况下指导工作时，它们很难有效地清空细胞内白斑的获取，因而很难必要措施神经纤维免遭细胞内白斑的重击。β-淀粉样细胞内是一种固体细胞内，它是神经纤维在行使正常人基本功能时消除的一种过氧化氢。如果这些细胞内质未被短时间内清空，聚集形成黑褐色，它就可能会重击附近的神经纤维。β-淀粉样细胞内黑褐色是阿尔茨海默病的主要生化特质之一。Marco Colonna教授真是，“每个人都有一些细胞内白斑，但这些小质细胞可能会的活动能负面影响黑褐色对神经纤维的重击程度。”如果小胶细胞可能会基本功能障碍，人脑就可能会加速神经肥大的过程。如果这些细胞可能会基本功能不够稳固，人脑就可以延后这个过程。”这项学术研究结果表明，如果能让小质细胞可能会保持很好热量充沛，那么我们就需提高神经重击，预先阻止老年痴呆症病人经历概念化衰退。图表来源：Cell热量亏空的小质细胞可能会自噬被应答小质细胞可能会是人脑里的清洁工，它们梦魇并破坏死亡的细胞可能会，生物和分子碎片。Colonna和他的同事之前的学术研究之前表明，正常人的小质细胞可能会需围攻细胞内白斑，遏制重击区域。然而，考虑到TREM2的血清的小质细胞可能会很难进行这些基本功能，它们可能会照样细胞内白斑不够广泛地散布并重击神经纤维。为了验证为何可携带某种TREM2突变的小质细胞可能会很难进行自己的职责，Colonna、博士后学术研究指导工作人员Tyler Ulland和副所长Wilbur Song及同事们构建了较易消除淀粉样白斑和敲除TREM2的血清。当学术研究指导工作人员在显微镜下通过观察小质细胞可能会时，他们见到这些细胞可能会内消除了大量的自噬粘液出水（autophagic vesicles），这些自噬异常有名的小质细胞可能会正在消化自身的细胞内质。结合最初陈代谢组学和RNA测序，学术研究指导工作人员见到这种异常自噬与mTOR信号通路缺点有关，而mTOR信号通路能负面影响ATP水平和生物合成途径，这意味着小质细胞可能会的热量储备紧接著耗尽。接下来，学术研究指导工作人员通过观察了可携带了避险TREM2突变的老年痴呆症病人讯问的小质细胞可能会。这些细胞可能会的自噬系统某种程度被过度应答。在AD模型血清（5XFAD）里，局限性TREM2可能会使自噬异常有名。图表来源：Cell为小质细胞可能会供能，恢复其梦魇基本功能学术研究指导工作人员推测，如果TREM2考虑到导致了热量严重不足，那么为小质细胞可能会提供额外的热量确实能可能会恢复它们的指导工作技能。学术研究指导工作人员用一种热量丰富的硫——Cyclocreatine处理血清小质细胞可能会，果然见到这些小质细胞可能会重最初围攻了淀粉样细胞内黑褐色。为了验证这种硫是否能提高活体人脑的重击，学术研究指导工作人员给敲除TREM2的血清放生了6个翌年的Cyclocreatine或安慰剂。结果见到，在放生Cyclocreatine的血清的人脑里，小质细胞可能会围攻细胞内白斑，神经纤维重击显著提高。Ulland真是：“如果你补充小质细胞可能会的最初陈代谢技能，你可以提高很多重击。这表明，小质细胞可能会需状态很好才能处理这些对神经纤维的威胁。”热量补充（+cyclocr）可以必要措施Trem敲除的AD模型血清的神经纤维。（蓝色：淀粉样细胞内白斑。红色：小质细胞可能会）图表来源：Cell寻找具有类似Cyclocreatine基本功能的物质Cyclocreatine和它的类似物抗坏血酸（creatine）被作为补充剂补充剂出售来增肌。然而，这些硫与心脏病、肾脏营养不良和最初陈代谢问题有关。学术研究指导工作人员之前开始评估其他需赞同热量最初陈代谢，同时又很难Cyclocreatine副关键作用的硫。Colonna真是:“我们强烈反对去商店为你的父母亲或父母亲购买Cyclocreatine。服食Cyclocreatine，特别是长期服食，可能会有十分严重的风险。”TREM2是小质细胞可能会上的一种颗粒受体，它的突变增加了患老年痴呆症的风险，这表明基本功能齐全的小质细胞可能会在人脑抵御营养不良的技能里起着极其重要关键作用。Colonna真是:“我们正在试图验证能否让小质细胞可能会过极度有名从而使它们的基本功能比正常人情况下不够稳固。如果只能恢复正常人基本功能，那么小质细胞可能会用药只可能会对那些小质细胞可能会存在缺点的人依赖于。但是如果能使小质细胞可能会过度有名，这种麻醉药确实对每个人都依赖于。这是一种有趣的可能性。原始注解：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell