Nat COmmun：干扰RNA可助RNA药物逃出子宫小肠进入胞质溶胶！

序言：基于RNA的药剂在实现其化疗前景方面困难重重缓慢，因为它们困于在核内体里，并被发送到可降解的细胞器。但是，如果可以从内体里分解出基于RNA的药剂，它们就可以完成其使命，即下调致病遗传。小干扰RNA（siRNA）是一种新的化疗大分子，比如说作致病遗传的序列依赖性下调。分析医护人员利用RNA干扰和其他电子技术进行了更深入的分析。

昨日，为了借助基于RNA的药剂逃出内体并离开胞质溶胶，奥地利隆德的大学的分析医护人员尝试了借助其“越狱”的大分子等效作法。他们比如说氯喹和其他小大分子破坏内体鞘。然后，为了评估这些大分子的作用，研究团队们追寻了圆形里的内体细菌感染迹象。最终，研究团队们比如说活命巨噬细胞显微镜具体了氯喹拘押了一个小的干扰RNA，从而使siRNA尽可能击倒最终目标遗传。该分析于4月14日发表在《自然的通讯》刊物上。

受到这一结果的震撼，研究团队们论断他们的成像电子技术将被国际上应用，从而有助于增加siRNA和其他基于核酸的化疗剂的发送。

由癌症分析医护人员和牙医安德斯·维特赛音（Anders Wittrup）领导的研究团队们比如说了活命巨噬细胞显微镜电子技术，该电子技术将胞质溶胶内阿拉伯糖糖类9（Gal-9，是药剂游离鞘破裂的传感器）则有有到鞘细菌感染传感器。他们推测，破坏鞘的药剂种类繁多，并且依赖性多个胞内小室。他们还注意到到，则有siRNA的地区和以药剂为最终目标的地区之间的不归一化受限了siRNA活命性的提升。

这项分析的主要作者硕士生汉普斯·杜里兹（Hampus Du Rietz）说，全新的显微镜作法使他们能锁住巨噬细胞里的细胞器和其他内部结构，从而进行深入分析。学术分析和制药行业都颇为需要这项电子技术。

分析医护人员仍然展示了如何用氯喹让siRNA大分子离开线粒体组分，即离开巨噬细胞鞘与巨噬细胞核之间的内部空间。

这种锁住细胞器的方式之前仍然包裹了RNA大分子，因此阻止了它们与此相反，这理论上显然仍然扫除了比如说siRNA和其他基于RNA的药剂的大体上障碍。

分析证明，被小大分子破坏的囊出水有效拘押了金属离子缀合的siRNA，在巨噬细胞里可将靶标敲除提升至约47倍。在小大分子化疗后，他们还在宏观圆形里说明了出国际上的内体细菌感染，从而大大增加了整个圆形里的siRNA发送到和敲除。

分析医护人员忽视，他们对圆形的分析有助于构建核内体破坏作法，这种作法可以促进siRNA和其他基于RNA的药剂的巨噬细胞内发送。（在当前分析里，分析医护人员分析了与精连结的siRNA大分子，这理论上大多数巨噬细胞有效率能吸收了它们。）

自20世纪90年代起，人们就推测siRNA比如说来关闭任何遗传。这种情形称做RNA干扰。2006年，这项推测获得了诺贝尔生理学或生理学。人们很愿意将RNA干扰电子技术用作免疫缺陷、癌症和其他营养不良的化疗。现已有两种siRNA药剂已获得FDA同意，但到迄今为止为止，临床研究上尚未同意比如说任何药剂。

比如说RNA大分子的众多竞争者是它们可以快速开发和生产。各种RNA药剂的主要问题是使这些大分子离开巨噬细胞外部（只不过的胞质溶胶），在其里与此相反。siRNA大分子的个数（是典型药剂大分子的大约50倍）是一个因素。即使他们尽可能使巨噬细胞能吸收siRNA，也仍然注意到到99％的巨噬细胞看来被某种型式的巨噬细胞废物堆所捕捉到，即只不过的细胞器。

分析医护人员的推测为RNA如何离开巨噬细胞外部提供了有趣的显然性。它将在开发用作化疗迄今为止缺乏有效药剂的营养不良的RNA药剂里发挥关键作用。

原始引自：

Hampus Du Rietz, Hampus Hedlund, Sten Wilhelmson, et.al. Imaging small molecule-induced endosomal escape of siRNA. Nature Communications 14 April 2020